前言
隨著技術(shù)的飛速發(fā)展及研發(fā)投入的不斷增加，抗體藥物成為近5年來全球增長最快的藥物細(xì)分類別之一。但在早期的抗體藥物發(fā)現(xiàn)階段，仍存在許多技術(shù)瓶頸，增加了抗體藥物的時(shí)間成本和開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?？贵w藥物研發(fā)CRO，類比小分子創(chuàng)新藥CRO，應(yīng)用自身的技術(shù)積累，顯著縮短研發(fā)時(shí)間，將在抗體藥物行業(yè)的發(fā)展中扮演不可替代的角色，具有超乎想象的市場價(jià)值。
抗體藥物邁入爆發(fā)期
自1986年美國FDA批準(zhǔn)了第一個(gè)單克隆抗體OKT3（muromonab-CD3），據(jù)今已有35年歷史。如今，抗體藥物每年占據(jù)FDA批準(zhǔn)新藥的五分之一。截至目前，美國FDA累計(jì)批準(zhǔn)的抗體藥物已超過100款。與獲批數(shù)量持續(xù)增長相對(duì)應(yīng)的是全球抗體藥物市場的節(jié)節(jié)攀升，2020年市場規(guī)模已超過1500億美元。國內(nèi)也爆發(fā)抗體藥物研發(fā)熱潮，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020 年CDE共受理抗體藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)183個(gè)，截止目前已有18款產(chǎn)品（按商品名計(jì)）已在國內(nèi)上市，我國抗體藥物的發(fā)展正處于高速增長的爆發(fā)期。
抗體技術(shù)的發(fā)展史
抗體藥物的發(fā)展歷經(jīng)四個(gè)階段。第一代鼠源單抗，由于免疫排斥和療效問題，并沒有較為廣泛的應(yīng)用。第二代人鼠嵌合單抗和人源化單抗，在鼠源抗體的基礎(chǔ)上，將抗體的恒定區(qū)置換成人的氨基酸序列，或?qū)⑹笤纯贵w的抗原識(shí)別區(qū)域移植到人源抗體中，提高抗體中的人源化序列占比，繼而降低免疫排斥或超敏風(fēng)險(xiǎn)；第三代全人源化單抗，利用噬菌體展示和轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)，可產(chǎn)生基因序列100%全人源化單抗，“全球藥王”—阿達(dá)木單抗（修美樂）便是利用噬菌體展示技術(shù)研發(fā)的全球第一款全人源抗體，自2002年首次獲得FDA批準(zhǔn)上市以來，阿達(dá)木單抗已經(jīng)累計(jì)創(chuàng)造了1161億美元的銷售收入。第四代天然全人源抗體，其抗體來自于天然的人的B細(xì)胞，不僅基因序列100%人源化，且其親和力和特異性是經(jīng)過人體自身免疫耐受環(huán)境下選擇而成熟的，在臨床應(yīng)用上給予患者最大的安全性，但目前技術(shù)尚不成熟，存在各種問題，尚處于研發(fā)階段。
抗體藥物研發(fā)存在多種技術(shù)難點(diǎn)
1、抗體藥物的免疫原性
抗體藥物的免疫原性是限制抗體藥效的最主要因素，是抗體藥物研發(fā)中最需要克服的困難，如上文所述的抗體藥物的技術(shù)迭代主要目的在于降低抗體藥物的免疫原性。免疫原性是指宿主（即病患）對(duì)抗體藥物產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。比如，第一代抗體藥物來源于小鼠細(xì)胞，會(huì)引起普遍的人抗小鼠抗體免疫反應(yīng)，導(dǎo)致抗體藥物失效。第三代及第四代全人源化抗體的輕鏈和重鏈都來源于人，是治療性抗體的發(fā)展趨勢。
2、抗體藥物的高通量篩選
最早的單克隆抗體基于雜交瘤技術(shù)，制備周期長、批間差異大，且不易獲得抗體序列。轉(zhuǎn)基因動(dòng)物篩選技術(shù)在動(dòng)物免疫方面具有較大的優(yōu)越性，已有20多個(gè)上市抗體藥物應(yīng)用此種方法，但該技術(shù)仍存在研發(fā)周期長，需要投入巨額的研發(fā)資金，且不易獲得抗體序列等缺點(diǎn)。利用噬菌體展示技術(shù)，從抗體文庫中進(jìn)行抗體的篩選，具有更加高效和高通量的特點(diǎn)，在篩選的過程中，抗體文庫自身的大小和多樣性直接決定了抗體藥物篩選的成功與否。
3、抗體藥物的優(yōu)化和修飾
抗體優(yōu)化包括人源化、親和力成熟和理化性質(zhì)優(yōu)化等領(lǐng)域，是一種分子定向進(jìn)化。通過構(gòu)建各種突變抗體庫（例如噬菌體展示抗體庫），采用親和淘選、細(xì)胞分選等其他基于生物、物理或化學(xué)指標(biāo)的特殊篩選方式，篩選和優(yōu)化抗體的某種特性。經(jīng)優(yōu)化后的抗體，能具備更高的親和力和穩(wěn)定性，進(jìn)入體內(nèi)后能發(fā)揮最大的效應(yīng)。
4、抗體的大量生產(chǎn)—細(xì)胞株構(gòu)建
篩選優(yōu)化出理想的抗體后，抗體的大量生產(chǎn)是關(guān)于產(chǎn)品上市和成本控制的關(guān)鍵問題。表達(dá)抗體的細(xì)胞株是抗體藥物大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的基礎(chǔ)，細(xì)胞株的合規(guī)性、表達(dá)量、表達(dá)產(chǎn)物質(zhì)量、穩(wěn)定性是衡量細(xì)胞株的4個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。獲得穩(wěn)定高產(chǎn)的工程細(xì)胞系，有利于簡化下游純化工藝，降低整個(gè)生產(chǎn)工藝的成本，確保獲得高品質(zhì)的抗體藥物。
克服技術(shù)難點(diǎn)，抗體藥物研發(fā)CRO應(yīng)運(yùn)而生
在抗體藥物蓬勃發(fā)展的當(dāng)下，類似于小分子創(chuàng)新藥CRO，一批具備技術(shù)優(yōu)勢、提供全套抗體藥物研發(fā)解決方案的抗體藥物研發(fā)CRO公司應(yīng)運(yùn)而生。這類企業(yè)擁有從抗原表達(dá)、抗體篩選、臨床前成藥性評(píng)價(jià)、生產(chǎn)用細(xì)胞株構(gòu)建等抗體藥物研發(fā)全流程技術(shù)平臺(tái)，與傳統(tǒng)模式相比，大大縮小抗體藥物前期開發(fā)時(shí)間，提高研發(fā)效率，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。不同于小分子創(chuàng)新藥CRO行業(yè)，目前該細(xì)分賽道尚處于發(fā)展早期，國內(nèi)具備提供抗體研發(fā)全流程技術(shù)服務(wù)的企業(yè)并不多。隨著抗體藥物的高速發(fā)展，類比國內(nèi)創(chuàng)新藥CRO發(fā)展趨勢，這類抗體藥物研發(fā)CRO公司將發(fā)揮不可替代的作用，具有巨大的市場價(jià)值。
看好早期抗體發(fā)現(xiàn)賽道，助推抗體藥物蓬勃發(fā)展
惠遠(yuǎn)資本持續(xù)關(guān)注抗體藥物研發(fā)賽道，通過深入的行業(yè)和技術(shù)研究，尋找以市場需求為導(dǎo)向、以創(chuàng)新技術(shù)為核心的標(biāo)桿企業(yè)，期待共同攜手推動(dòng)國內(nèi)抗體藥物的發(fā)展，為整個(gè)行業(yè)和社會(huì)創(chuàng)造長期價(jià)值。我們很榮幸近期投資了國內(nèi)領(lǐng)先的抗體藥物研發(fā)平臺(tái)公司-三優(yōu)生物。三優(yōu)生物聚焦抗體藥物研發(fā)早期發(fā)現(xiàn)的研發(fā)階段，提供一體化抗體藥研發(fā)服務(wù)，致力于建立國際領(lǐng)先的創(chuàng)新抗體研發(fā)及項(xiàng)目孵化平臺(tái)。目前擁有一系列全球最大超千億、萬億級(jí)別抗體庫，涵蓋創(chuàng)新抗體藥物發(fā)現(xiàn)、抗體工程改造、體內(nèi)外藥效篩選、抗體藥物成藥性分析、生產(chǎn)用細(xì)胞株構(gòu)建、生產(chǎn)工藝開發(fā)等10大功能模塊和40多個(gè)核心技術(shù)平臺(tái)，提供高質(zhì)量、高通量、集成化研發(fā)服務(wù)解決方案。我們堅(jiān)定看好公司在抗體藥物研發(fā)CRO賽道的領(lǐng)先優(yōu)勢和成長價(jià)值，我們相信，未來在公司的服務(wù)下，能加速更多的抗體藥物成功上市，給臨床患者創(chuàng)造價(jià)值。
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