近日，惠遠(yuǎn)資本被投企業(yè)普瑞基準(zhǔn)與北京協(xié)和醫(yī)院吳鳴教授、潘凌亞教授和梁智勇教授、四川大學(xué)華西二院尹如鐵教授共同合作開展的EOC-HRD項(xiàng)目研究成果（“HRD Effects on First-line Adjuvant Chemotherapy and PARPi Maintenance Therapy in Chinese Ovarian Cancer Patients”）發(fā)表在Nature子刊npj Precision Oncology上，該研究是迄今國內(nèi)最大規(guī)模的上皮性卵巢癌（EOC）人群同源重組缺陷狀態(tài)研究（N=463）。該回顧性研究包括兩個(gè)隊(duì)列：一線輔助化療（FACT）隊(duì)列和一線PARPi維持治療（FPMT）隊(duì)列，基于中國人群數(shù)據(jù)，建立檢測HRD score的方法學(xué)（普瑞基準(zhǔn)昂可迪Pro產(chǎn)品），并驗(yàn)證HRD狀態(tài)（HRD status）與FACT和FPMT療效的相關(guān)性。
研究中采用的“Precision Human HRD Assay”包括兩個(gè)部分：HRD score和36個(gè)DDR基因（28個(gè)HRR基因和8個(gè)非HRR基因）檢測。建立的HRD score方法學(xué)與myChoice-Plus、全基因組HRD score和全外顯+骨架探針HRD score相比，R2均大于0.98，表明該HRD score的方法學(xué)可以準(zhǔn)確地評估腫瘤的HRD狀態(tài)。
HRD score閾值訓(xùn)練集共包含199名BRCA1/2雙等位基因功能喪失（BILOF）卵巢癌患者，包括來自FACT隊(duì)列的130名BRCA1/2 BILOF患者，來自FPMT隊(duì)列的34名BRCA1/2 BILOF患者，以及來自普瑞基準(zhǔn)常規(guī)基因檢測服務(wù)的35名BRCA1/2 BILOF患者，他們符合FACT和FPMT隊(duì)列的共有入排標(biāo)準(zhǔn)。在HRD score閾值訓(xùn)練集中，HRD score的第5百分位數(shù)為41.9，預(yù)測BRCA1/2 BILOF的敏感性為95%。因此，如果HRD score≥42或BRCA1/2發(fā)生突變，則腫瘤被定義為HRD陽性。
HRD狀態(tài)對一線PARPi維持治療療效的預(yù)測效果
研究結(jié)果顯示，在FPMT隊(duì)列中，BRCA1/2突變是PFS的強(qiáng)預(yù)測因子（NA vs. 20個(gè)月; HR, 0.423; 95%CI, 0.198-0.906; P=0.023），但對于OS并未達(dá)到類似的預(yù)測效果（NA vs. NA; HR, 0.592; 95% CI, 0.141-2.477; P=0.467）；而HRD陽性組PFS（NA vs. 12個(gè)月; HR, 0.438; 95% CI, 0.201-0.957; P=0.033）和OS（NA vs. NA; HR, 0.12; 95% CI, 0.029-0.505; P=0.001）都有顯著的提升；此外，在BRCA1/2野生型亞組中，HRD陽性在OS中也顯示出顯著的獲益。以上結(jié)果表明BRCA1/2突變和HRD陽性均顯著延長PFS，但HRD score極大比例增加了卵巢癌一線PARPi維持治療獲益人群（47%→75.9%）；并且相對于BRCA1/2突變狀態(tài)，HRD狀態(tài)可能是OS的更好預(yù)測因子。
圖5. HRD狀態(tài)與PARPi維持治療相關(guān)PFS和OS的相關(guān)性
研究對于BRCA1/2野生型亞組的最佳療效預(yù)測因子進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示，在FACT隊(duì)列中，HRD狀態(tài)、HRR28和HRR14都是PFS令人滿意的預(yù)測因子，但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對于OS，HRR28和HRR14的表現(xiàn)略差于HRD狀態(tài)，但也未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；在FPMT隊(duì)列中，HRR14和HRR28均無法有效地與PFS和OS相關(guān)聯(lián)，而HRD狀態(tài)則是PFS和OS的強(qiáng)有力的預(yù)測因子，尤其是OS（有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義）。這些結(jié)果表明，在BRCA1/2野生型亞組中，HRD狀態(tài)相比HRR基因突變狀態(tài)能更好地預(yù)測療效。
圖6. BRCA1/2野生型亞組HRD和HRR療效預(yù)測效果比較
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